晚期的腫瘤就是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。盡管起源于一個(gè)細(xì)胞，隨著生長(zhǎng)腫瘤不斷地演化，zui終它包含有遺傳性狀和行為都存在顯著差異的幾個(gè)細(xì)胞亞群。這種細(xì)胞異質(zhì)性使得晚期腫瘤難以治療。 在發(fā)表于6月20日《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上的一篇研究論文中，由牛津大學(xué)Ludwig癌癥研究所Colin Goding教授和西班牙穆?tīng)栁鱽喆髮W(xué)的José Neptuno Rodriguez-López共同領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)家研究小組，描述了通過(guò)操控驅(qū)動(dòng)這種異質(zhì)性的一種機(jī)制，來(lái)治療晚期黑色素瘤的一個(gè)新策略。 他們的臨床前研究證實(shí)，采用一種新的類藥分子結(jié)合一種現(xiàn)有的化療藥物，這一策略對(duì)黑色素瘤具有高度特異性，可有效對(duì)抗耐受所有其他治療的腫瘤。 如果早期發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤相對(duì)容易治療。但到晚期階段，它則成為了一種難對(duì)付的致命性癌癥。在大約10年前，患者在開(kāi)始接受治療后僅能生存7個(gè)月。自那以后，諸如vemurafenib等，特異性地靶向?qū)τ诤谏亓鲈鲋澈蜕嬷陵P(guān)重要的信號(hào)蛋白的治療，延長(zhǎng)了一些患者的壽命。但也只有一半的患者對(duì)這些靶向治療有反應(yīng)，而在6-9個(gè)月內(nèi)這些患者體內(nèi)的癌癥也會(huì)開(kāi)始抵抗靶向性治療。 為了繞過(guò)這樣的耐藥問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了一種策略，實(shí)質(zhì)上是迫使那些不進(jìn)行細(xì)胞分裂、因而對(duì)化療不敏感的黑色素瘤細(xì)胞亞型，對(duì)一種厲害的靶向性藥物變得敏感。 為了開(kāi)發(fā)他們的治療，科學(xué)家們首先對(duì)各種分子進(jìn)行了篩查，以找到一種促進(jìn)MITF表達(dá)的分子。高水平的MITF可以迫使黑色素瘤細(xì)胞增殖及表達(dá)一種稱作為絡(luò)氨酸酶的蛋白，后者促進(jìn)了色素生成。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)當(dāng)前用于治療自身免疫性疾病而其他一些癌癥的藥物：甲氨蝶呤（methotrexate）恰好具有這種效應(yīng)。這一西班牙研究小組隨后合成了一種叫做TMECG的新型分子，只有當(dāng)絡(luò)氨酸酶對(duì)TMECG進(jìn)行化學(xué)修飾時(shí)，TMECG才會(huì)是致命的。在受到絡(luò)氨酸酶激活后，TMECG破壞了細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)機(jī)器，由此毒害快速增殖的細(xì)胞。 穆?tīng)栁鱽喆髮W(xué)研究小組的負(fù)責(zé)人José Neptuno Rodriguez-López說(shuō)：“這種治療的巧妙之處在于，TMECG只能在色素細(xì)胞中特異活化，而不能其他細(xì)胞中活化。因此，首先甲氨蝶呤使得黑色素瘤細(xì)胞對(duì)于TMECG敏感。然后，這一分子被絡(luò)氨酸酶加工并活化，形成一種活性化合物殺死快速分裂的細(xì)胞。更好之處在于，甲氨蝶呤隨后會(huì)對(duì)黑色素瘤進(jìn)行二次打擊，通過(guò)一種非常特異的機(jī)制促使它們自殺。 研究人員發(fā)現(xiàn)，這種組合治療能夠有效地破壞培養(yǎng)物中，甚至是來(lái)自vemurafenib耐藥患者腫瘤和抵抗其他靶向性治療的黑色素瘤細(xì)胞。在一個(gè)小鼠模型中它還顯著地抑制了腫瘤，而在另一個(gè)小鼠模型中它減少了瘤轉(zhuǎn)移。 在小鼠體內(nèi)，組合治療似乎沒(méi)有損傷其他的色素細(xì)胞，例如皮膚的健康細(xì)胞，或是虹膜或視網(wǎng)膜的細(xì)胞，有可能是因?yàn)檫@些細(xì)胞不發(fā)生快速的增殖。研究人員現(xiàn)正優(yōu)化他們的新藥，以提高它的藥理作用，并找到合適的方法將它送至身體正確的位置。 牛津大學(xué)Ludwig癌癥研究所成員Colin Goding教授說(shuō)：“想想你真正想從癌癥治療中得到什么。你想要一種治療能夠解決癌細(xì)胞異質(zhì)性，消除癌細(xì)胞向侵襲性轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)，對(duì)抵抗其他治療的細(xì)胞起作用，只靶向癌細(xì)胞而不影響其他的細(xì)胞。我認(rèn)為我們已經(jīng)給所有這些都打上了勾。” 加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)教授Antoni Ribas 博士說(shuō)：“通過(guò)采用一種舊的化療藥物誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞分化，Saez-Ayala和同事們利用了黑色素瘤分化才會(huì)高水平表達(dá)的蛋白，將他們?cè)O(shè)計(jì)的一種分子轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋澈谏亓龅闹滤牢??；谒麄兊呐R床前數(shù)據(jù)，我相信這種兩步方法有望用于治療黑色素瘤。” 不過(guò)，Goding指出，癌細(xì)胞非常容易突變，一些黑色素瘤細(xì)胞將不可避免地對(duì)這種新治療產(chǎn)生耐藥。因此他期望，除了證實(shí)這種策略對(duì)患者起作用，未來(lái)的研究要必須證實(shí)它能夠聯(lián)合其他的癌癥治療來(lái)克服這種耐藥。 |
