來自杜克大學(xué)癌癥研究所的研究人員利用七年時間，探究乳腺癌細(xì)胞耐受拉帕替尼（lapatinib）靶向性治療的機制，揭示了一個從前未知的調(diào)控細(xì)胞死亡的分子網(wǎng)絡(luò)。這一研究發(fā)現(xiàn)為攻克癌癥耐藥提供了一個新途徑。相關(guān)研究發(fā)表在5月7日的《科學(xué)信號》（Science Signaling）雜志上。 在杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)和癌癥生物學(xué)教授Sally Kornbluth博士，和醫(yī)學(xué)副教授Neil Spector共同領(lǐng)導(dǎo)下，研究人員證實了一種蛋白質(zhì)可有效關(guān)閉細(xì)胞死亡信號，促使癌細(xì)胞繼續(xù)生長。這一稱作MDM2的蛋白因作為腫瘤抑制蛋白p53的主要調(diào)控因子，近年來已引起癌癥研究團(tuán)體極大的研究興趣。 與來自密歇根大學(xué)的研究人員展開合作，杜克大學(xué)研究小組在新研究中確定了MDM2在激活細(xì)胞死亡信號中的一個新作用，并證實其不依賴于對p53的調(diào)控，。p53是一個*的細(xì)胞死亡啟動因子，在超過一半的人類腫瘤中都存在有調(diào)控p53的基因突變或缺失。 一開始，研究人員對給予lapatinib治療仍能繼續(xù)生長的四種不同類型的乳腺癌細(xì)胞展開了研究。Lapatinib是一種強效抗癌藥，可特異地靶向乳腺癌中通常遭受破壞的兩個生長信號通路：HER2和EGFR。他們發(fā)現(xiàn)在每一種情況下，都可以將耐藥的原因追溯為存在高水平的MDM2。研究人員證實無論p53是否激活，MDM2都可以阻斷細(xì)胞死亡信號。 “這些研究結(jié)果表明，至少在乳腺癌中，抑制MDM2有可能克服lapatinib耐受，即便存在p53突變，”Kornbluth說。 Spector和同事們曾zui早報道雌激素受體信號激活，這促使FDA批準(zhǔn)了將lapatinib聯(lián)合來曲唑（letrozole）作為一線藥物，治療晚期HER2陽性和雌激素受體陽性乳腺癌。包括Spector實驗室在內(nèi)，杜克大學(xué)和其他機構(gòu)的研究人員一直以來都在致力確定lapatinib的各種耐藥機制。 “這一關(guān)于MDM2的新發(fā)現(xiàn)具有重要的意義，因為它有可能是研究人員提出這些耐藥機制的根源，并由此提供一種更有效的治療，”Spector說。 Kornbluth說：“我們揭示了多個調(diào)控細(xì)胞死亡的新信號通路，并證實至少在乳腺癌中，這些信號通路出現(xiàn)差錯導(dǎo)致了耐藥。這也表明你可以通過操控這些信號通路來克服耐藥問題。” 研究結(jié)果還表明，利用相同機制的其他的酪氨酸靶向性藥物有可能易導(dǎo)致耐藥。吉非替尼（Gefitinib）是一種靶向酪氨酸激酶抑制劑，用于治療EGFR突變所引起的非小細(xì)胞肺癌。 “這項研究提出了其他的酪氨酸抑制劑藥物藥，例如gefitinib在肺癌產(chǎn)生耐藥，有可能與MDM2有關(guān)。我們現(xiàn)正繼續(xù)調(diào)查gefitinib耐藥是否與之相關(guān)，”Kornbluth說。 |
