Johns Hopkins大學的科學家們揭示了痛風相關(guān)基因突變的致病機理，研究顯示這一突變破壞了一個重要的轉(zhuǎn)運蛋白，影響了機體清除血液中酸性廢物的能力。此外，研究人員還成功用一種化合物恢復了該轉(zhuǎn)運蛋白的部分功能。文章發(fā)表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。 ABCG2是人體內(nèi)重要的尿酸鹽轉(zhuǎn)運子，ABCG2蛋白的Q141K突變是指一個谷氨酰胺替代了賴氨酸，這種突變會阻止ABCG2蛋白將血液中的尿酸泵出。在這種情況下，血液中累積的尿酸很容易在關(guān)節(jié)處結(jié)晶（尤其是腳部關(guān)節(jié)），從而導致痛風。 “盡管在腎臟細胞中，ABCG2對于去除尿酸至關(guān)重要。但在乳腺癌患者中，ABCG2卻會起到事與愿違的作用，將抗癌藥物泵出腫瘤細胞，”Johns Hopkins大學醫(yī)學院的William Guggino教授說。“現(xiàn)在，我們揭示了痛風致病突變抑制ABCG2功能的詳細機制。” 在美國約有六百萬人受到痛風的影響，占美國人口的2%到3%。痛風多在人體溫度zui低的清晨發(fā)作，引起劇烈的關(guān)節(jié)疼痛。紅肉、內(nèi)臟、富含油脂的魚，以及一些蘆筍、蘑菇等蔬菜容易引發(fā)中風，這些食物在古代只有王公貴族才能夠經(jīng)常享用，因此痛風也常被戲稱為“*之病”。 2008年的一項大型基因組研究，將ABCG2蛋白的Q141K突變與痛風起來。那時，Guggino的實驗室正在研究囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)因子CFTR，這一蛋白的突變在囊性纖維化患者中頻繁出現(xiàn)。CFTR也屬于ABC轉(zhuǎn)運子，其結(jié)構(gòu)與ABCG2非常相似。因此在這項新研究中，科學家們通過比較法在CFTR研究的基礎(chǔ)上，對ABCG2突變的作用機制進行了分析。 研究人員分別建立了表達正常ABCG2和突變ABCG2的哺乳動物細胞系，發(fā)現(xiàn)ABCG2突變型細胞中的ABCG2蛋白更少。而且該突變使ABCG2分子難以正確到達細胞表面，因此無法執(zhí)行功能。 隨后，研究人員又降低了細胞培養(yǎng)的溫度，發(fā)現(xiàn)細胞表面的突變型ABCG2增多。研究人員指出，低溫幫助突變ABCG2形成正確3D構(gòu)象，使之更為穩(wěn)定。構(gòu)象不正確的蛋白很容易被分解，也就無法到達細胞表面。 CFTR的Phe-508缺失是囊性纖維化中的常見突變，會影響蛋白的定位和加工，這一點與ABCG2的Q141K突變類似。研究顯示，Q141K突變和CFTR突變都會使蛋白的核苷酸結(jié)合域NBD不穩(wěn)定，從而顯著降低蛋白的表達。 此前的研究顯示，化合物VRT-325能夠恢復CFTR的部分活性。研究人員發(fā)現(xiàn)，該化合物也能增加細胞表面的ABCG2突變蛋白，將細胞的尿酸含量恢復到正常范圍。不過他們也指出，該化合物是否適用于臨床，還有待進一步研究。 |
