雌性果蠅中的Mtrm基因只在卵細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中具有活性?，F(xiàn)在Stowers醫(yī)學(xué)研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，Mtrm蛋白能夠誘捕強(qiáng)大的Polo激酶，并使其失活，文章發(fā)表在本周的美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊PNAS雜志上。Polo激酶被認(rèn)為是細(xì)胞分裂的主要調(diào)節(jié)者，而與之相對(duì)應(yīng)的人類(lèi)Polo樣激酶1（Plk1）與多種癌癥有關(guān)。
Polo樣激酶1在癌癥中的作用很關(guān)鍵，能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，許多藥物研發(fā)人員都在嘗試抑制這種激酶的致癌作用。文章的資深作者，Stowers醫(yī)學(xué)研究所的R. Scott Hawley博士指出，Mtrm蛋白誘捕Polo激酶具有高度的選擇性，不會(huì)影響正常細(xì)胞中的其他重要激酶。他希望這項(xiàng)研究能夠?yàn)樗幬锶藛T提供抑制Polo激酶的新途徑。“我們的發(fā)現(xiàn)將給，正在尋找Polo激酶抑制劑的藥物研發(fā)者們帶來(lái)新的希望，”Hawley說(shuō)。
Stowers醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在果蠅（Drosophila melanogaster）中揭示了，卵細(xì)胞Matrimony（Mtrm）使Polo激酶失活的機(jī)制。Hawley將Mtrm結(jié)合并抑制Polo的方法形象地稱(chēng)為“捕鼠器模式”。Matrimony蛋白只在卵細(xì)胞發(fā)育過(guò)程（或卵母細(xì)胞）中表達(dá)，其N末端為Polo激酶提供了“誘餌”，此處的三個(gè)磷酸化氨基酸模擬Polozui喜愛(ài)的標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合位點(diǎn)，磷酸化絲氨酸或磷酸化蘇氨酸殘基。
Hawley解釋道，“我們認(rèn)為，Matrimony的N端區(qū)域形成一個(gè)誘餌。這對(duì)于Polo來(lái)說(shuō)，就像是其標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合位點(diǎn)在向它招手。”一旦Polo吞餌上鉤，Matrimony的C端就會(huì)將Polo環(huán)繞起來(lái)，抑制其功能。
“在幾乎所有的分裂細(xì)胞中，Polo都位于調(diào)控機(jī)制的zui高層，”Hawley說(shuō)。“被Polo磷酸化的目標(biāo)，會(huì)繼續(xù)使其他靶標(biāo)磷酸化或去磷酸化，由此影響著細(xì)胞分裂中的每個(gè)調(diào)控通路。而卵細(xì)胞需要關(guān)閉Polo功能來(lái)進(jìn)行分裂，這是一個(gè)很有意思的例外。”
Hawley于2003年發(fā)現(xiàn)了Matrimony基因，隨后Hawley實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，在卵細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，Mtrm是細(xì)胞分裂的一個(gè)關(guān)鍵因子。研究人員先在雌性果蠅中去除了Mtrm基因的一個(gè)拷貝，發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞仍然能夠完成兩輪減速分裂，不過(guò)染色體發(fā)生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)很高。然后他們又在雌性果蠅中敲除了兩個(gè)拷貝的Mtrm基因，發(fā)現(xiàn)卵母細(xì)胞中染色體和其他細(xì)胞分裂所需結(jié)構(gòu)，都遭到了災(zāi)難性的破壞。
研究顯示，Mtrm能夠通過(guò)關(guān)閉Polo來(lái)促進(jìn)減數(shù)分裂。為了闡明Mtrm與Polo的作用機(jī)制，研究人員進(jìn)行了七年研究，并且在活卵母細(xì)胞中跟蹤觀察了Mtrm與Polo的相互作用。他們指出，Mtrm是一種能與Polo激酶結(jié)合并使其關(guān)閉的罕見(jiàn)天然蛋白。
這項(xiàng)研究找到了一種能夠抑制Polo激酶的天然蛋白，該蛋白能夠高度特異地結(jié)合Polo，而不會(huì)造成其他影響。在許多癌癥類(lèi)型中，Polo調(diào)節(jié)都發(fā)生了故障，而這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)將為靶標(biāo)Polo治療癌癥帶來(lái)新的啟示。
